藥用純化水設(shè)備中的常見問題

　　純化水是藥品生產(chǎn)、處理和配方中最廣泛使用的物質(zhì)、原料或起始物料。水具有溶解、吸收、吸附許多不同化合物的特點(diǎn)。純化水制備系統(tǒng)的配置方式包括去離子、蒸餾、離子交換、反滲透、過濾或其他適當(dāng)?shù)募兓绦騺碇频谩?/span>

　　作為關(guān)鍵的物料，其質(zhì)量是保證藥品質(zhì)量的前提，在各國(guó)的藥典中對(duì)純化水都制定了嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。在水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和運(yùn)行過程中，往往會(huì)遇到各種各樣的的問題，本文將從制備純化水所需原水、制水設(shè)備、運(yùn)行、純化水的檢測(cè)進(jìn)行歸類并分析常見問題，對(duì)常見問題進(jìn)行了討論。

　　一、純化水所需原水

　　制藥用水至少應(yīng)采用飲用水，純化水制備是將飲用水進(jìn)一步處理，使其達(dá)到純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在純化水系統(tǒng)設(shè)計(jì)之初，重要的是要了解水源的實(shí)際情況，從不符合國(guó)家飲用水標(biāo)準(zhǔn)的水制成符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的飲用水的過程，以及將飲用水制備成純化水的過程。

　　這兩個(gè)過程所設(shè)計(jì)的系統(tǒng)可以是沒有明顯的分界。純化水系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)依據(jù)原水的離子含量及微生物指標(biāo)等水質(zhì)情況，以及要設(shè)計(jì)的純化水系統(tǒng)的產(chǎn)水量，原水應(yīng)滿足或處理成飲用水標(biāo)準(zhǔn)，其供給能力大于純水設(shè)備的生產(chǎn)能力。

　　二、制水設(shè)備選材

　　制藥用純化水系統(tǒng)所用的的儲(chǔ)存罐和管道凡是純化水接觸的材料一般采用316L或其他與之性能相符的材料如有更高抗熱性的聚偏氟乙烯(PVDF)，其優(yōu)點(diǎn)可為定期鈍化操作帶來便利，在純化水系統(tǒng)中采用無毒無脫落的制藥級(jí)別的材質(zhì)作為密封材質(zhì)，如硅膠或三元乙丙橡膠，通常在反滲透(RO)之前，從成本的角度考慮，可以使用較便宜的塑料如聚丙烯(PP)和聚氯乙(PVC)等。

　　同時(shí)，與純化水接觸的設(shè)備及管道表面應(yīng)采用電拋光并進(jìn)行酸洗鈍化處理，拋光的方式有電解拋光及機(jī)械拋光，電解拋光在制水系統(tǒng)拋光工藝的優(yōu)選。經(jīng)電拋光鈍化處理的設(shè)備光潔度可做到0.5μm以下，表面形成氧化膜，提高抗腐蝕能力，減少了微生物在表面滯留。粗糙度越小越好，一個(gè)基于合理成本的范圍應(yīng)是0.4-1μm。

　　純化水管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。死角可導(dǎo)致微生物負(fù)荷增加，由于CFR212、WHO、ISPE等指南文件對(duì)其規(guī)定不一，沒有絕對(duì)的要求，好的工程規(guī)范是在有可能的情況下盡量減少或去除死角。呼吸器用于純化水儲(chǔ)罐上，目的是為了減少來自空氣的污染。此裝置由疏水性的PTFE或PVDF濾芯，為防止浸濕、冷凝，用電加熱濾殼解決， 一般標(biāo)稱在0.1-0.2μm。為保證濾芯的使用前的安好性，應(yīng)該在使用之前和定期做完整性測(cè)試。

　　對(duì)于設(shè)計(jì)純化水的流量及流速工程上是以達(dá)到湍流的狀態(tài)為目的，一般要求雷諾數(shù)大于4000，實(shí)際上常常是要求不低于0.9m/s。一般也不會(huì)使用高于3m/s以上的流速，因?yàn)檫^高的流速會(huì)導(dǎo)致壓力損失加大、管道振動(dòng)、自動(dòng)閥門開關(guān)沖擊大等一系列問題。如前所述經(jīng)典純化水制備系統(tǒng)中，不推薦用在線備用循環(huán)泵，因?yàn)槠浜茈y避免出現(xiàn)死角的情況，目前較多的使用是隔膜閥。

　　三、設(shè)備運(yùn)行

　　為能夠持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出達(dá)標(biāo)的純化水，在運(yùn)行過程中應(yīng)注重對(duì)已有狀態(tài)的維持，對(duì)儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)，一般要求定期消毒。消毒方式有化學(xué)品消毒、臭氧消毒、熱消毒。在不銹鋼系統(tǒng)鈍化后，系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行初始消毒。一般采用高溫(80℃±5℃)的工藝水沖洗系統(tǒng)，并打開所有閥門沖洗使用點(diǎn)。一般需要達(dá)到?jīng)_洗水檢測(cè)結(jié)果表明沒有檢出鈍化化學(xué)品或者進(jìn)出水的電導(dǎo)率相同或相當(dāng)。在每個(gè)組件、使用點(diǎn)及儲(chǔ)存灌之后取樣測(cè)定微生物，活菌沒有存活即達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

　　制藥用水一般在常溫下儲(chǔ)存和分配水并進(jìn)行周期性的熱消毒是安全和節(jié)約成本的?；瘜W(xué)品消毒濃度為5%的過氧化氫或1%或更低一點(diǎn)的過氧乙酸。制藥企業(yè)較多采用化學(xué)消毒方式與熱消毒方式間隔使用，化學(xué)消毒間隔周期長(zhǎng)。

　　將水處理系統(tǒng)加熱來進(jìn)行定期消毒非常安全有效。消毒的頻率將取決于設(shè)計(jì)原理、分配量、組件構(gòu)成，同時(shí)，系統(tǒng)中水量、使用頻率、水的溫度等因素也決定消毒的頻率。消毒最簡(jiǎn)單的方法是將分配系統(tǒng)中的循環(huán)處理水加熱到80℃左右并保持一段時(shí)間。

　　純水儲(chǔ)罐的大小一般依據(jù)經(jīng)濟(jì)考慮以及預(yù)處理量。儲(chǔ)罐越小越好，它的優(yōu)點(diǎn)是循環(huán)率高，這就降低了細(xì)菌生物的可能性。一般的實(shí)踐是每小時(shí)周轉(zhuǎn)1~5罐。

　　四、純化水的檢測(cè)

　　我國(guó)藥典2015版關(guān)于制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法經(jīng)過幾次的標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)與國(guó)際組織藥典逐步趨于一致。對(duì)于離線測(cè)量和在線測(cè)量可能存在測(cè)量值有較大差別的項(xiàng)目主要是電導(dǎo)率和TOC。電導(dǎo)率、TOC可使用在線或離線兩種測(cè)定方法， 測(cè)量值有較大差別可能最大的影響因素是空氣中的CO2溶入水中由于離子的作用產(chǎn)生導(dǎo)電性。同樣，TOC離線測(cè)定從被采樣、采樣容器以及環(huán)境因素等污染的可能性，與在線值有較大出入。從數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及技術(shù)發(fā)展的趨勢(shì)，在線測(cè)量?jī)?yōu)于離線測(cè)量。

　　在制藥用純化水的制備全過程中，由于水極易滋生微生物并助其生長(zhǎng)，應(yīng)本著如何有效控制微生物指標(biāo)，對(duì)應(yīng)其制備過程的常見問題，在設(shè)計(jì)、安裝、驗(yàn)證、運(yùn)行、測(cè)量等方面采取有效的應(yīng)對(duì)措施，達(dá)到制藥對(duì)純化水的質(zhì)量要求。